Qué ocurrió
El 12 de octubre, Mirum comunicó los resultados del estudio de fase 3 EXPAND sobre maralixibat, ya comercializado como Livmarli para otras indicaciones. El estudio evaluó si podía aliviar el prurito colestásico, picor asociado con una alteración del flujo biliar, en personas de al menos seis meses de edad con otras enfermedades hepáticas ultrarraras, incluida la atresia biliar. Durante la comparación enmascarada de 20 semanas, 52 participantes recibieron maralixibat o placebo. El uso adicional propuesto en Estados Unidos no ha sido aprobado.
Por qué importa
Para quienes viven con una enfermedad colestásica, el picor es un síntoma importante por sí mismo. EXPAND comunica una mejoría en la medida del picor evaluada por observadores junto con una reducción de los ácidos biliares séricos, lo que aporta dos tipos distintos de evidencia sobre el uso propuesto. La tasa mucho más alta de diarrea notificada forma parte de la misma valoración práctica: el beneficio sobre el síntoma debe considerarse junto con la tolerabilidad, y ni el resultado del ensayo ni la aprobación existente para otras indicaciones convierten este uso adicional en un uso aprobado.
Evidencia
El análisis principal del picor incluyó a 46 niños. En una escala de peor picor evaluado por observadores de 0 a 4, la mejoría media durante las semanas 13–20 fue de 1.81 puntos en 22 niños que recibieron maralixibat y de 0.83 puntos en 24 que recibieron placebo. La diferencia entre grupos atribuida al tratamiento fue de 0.98 puntos (p=0.0004). Los niños cumplieron la definición de mejoría del picor del estudio en el 86.0% de los días con tratamiento, frente al 49.1% con placebo. Estos resultados describen una diferencia en un síntoma observado, no solo un cambio en un análisis de sangre.
Entre los 52 participantes, los ácidos biliares séricos disminuyeron un 70.1% respecto del valor inicial con maralixibat, frente a un 3.5% con placebo. El documento presentado comunica un efecto del tratamiento del 69.0% derivado de un modelo; no es la simple resta de esos dos porcentajes. En el subgrupo de 25 personas con atresia biliar que conservaban su hígado nativo, la diferencia en la puntuación del picor fue de 1.15 puntos frente a placebo. Los resultados de subgrupos son informativos, pero proceden de menos personas que el ensayo en su conjunto.
Se notificó diarrea en 16 de 25 personas que recibieron maralixibat (64.0%) y en 3 de 27 que recibieron placebo (11.1%). Se produjeron acontecimientos graves surgidos durante el tratamiento en cinco participantes de cada grupo, y el patrocinador no comunicó ninguna señal de seguridad nueva. Los resultados proceden de un documento presentado por el patrocinador ante la SEC, no de una determinación de la FDA sobre el uso propuesto. (sec.gov)
Qué sigue sin conocerse
EXPAND es un estudio pequeño, especialmente al dividir a los participantes entre las distintas enfermedades, y la comparación enmascarada comunicada duró 20 semanas. Por tanto, todavía no permite establecer cuánto tiempo se mantendrá el alivio del picor ni cómo será la tolerabilidad con un tratamiento más prolongado. El alcance final de cualquier ampliación de la indicación en Estados Unidos también depende de la presentación de una solicitud y de la revisión regulatoria.
Quiénes podrían verse afectados
Las personas con las enfermedades hepáticas colestásicas raras estudiadas en EXPAND, en particular los niños con picor intenso, así como los profesionales clínicos e investigadores que evalúan una posible opción de tratamiento futura.
Conexión con AXIONOVA
EXPAND midió tanto un síntoma que experimentan los pacientes como un marcador de laboratorio relacionado, los ácidos biliares séricos. La solicitud complementaria prevista en Estados Unidos y la revisión de la eficacia y la tolerabilidad en los distintos subgrupos de enfermedades son los próximos pasos que conviene seguir; estos resultados por sí solos no establecen una nueva indicación.
Qué puede explicar ALETHA
ALETHA puede explicar por qué el resultado de 0.98 puntos es la diferencia entre grupos, y no la mejoría de cualquiera de ellos respecto del valor inicial, y por qué las puntuaciones del picor y los ácidos biliares séricos responden a preguntas relacionadas, pero distintas.
Orientación para la acción
Monitor: El resultado es relevante, pero este uso adicional en Estados Unidos está pendiente de una solicitud y de una revisión regulatoria.